Výzva Targeted Genome
Editor Delivery

Objev technologie úpravy genomu CRISPR výrazně zvýšil potenciál k léčbě nemocí. Doručování komponentů pro úpravu genomu bezpečně a efektivně se však ukázalo jako náročné. Současný nedostatek specifické programovatelnosti je klíčovým limitujícím faktorem pro úspěšné škálování této technologie. Různé přístupy k přepravě, včetně, ale bez omezení na níže uvedené, by mohly potenciálně splnit potřebu zacílit na tkáně a/nebo buňky, aby se tyto technologie přesunuly na kliniky. K dnešnímu dni jsou lipidové nanočástice (LNP) nejlépe prostudovanými nevirovými cílenými transportními systémy. Jsou specializované na zapouzdření nukleových kyselin a mohou být změněny pomocí ligandů, aby se zlepšila specifičnost přenosu. Ve srovnání s jinými syntetickými polymerními nanočásticemi mají LNP lepší biokompatibilitu a nižší úroveň toxicity. V současnosti jsou játra nejúčinněji zacíleným orgánem pro terapeutika založená na LNP. Vzhledem k nízké účinnosti dodávání do primárních buněk a experimentech na zvířatech in vivo však účinnost úpravy LNP dosud nesplňuje klinické požadavky v extrahepatálních tkáních. Po LNP jsou nejpoužívanějšími nosiči nanočástice na bázi polymerů (PNP). PNP nabízejí několik výhod oproti LNP, protože se snadněji vyrábějí, lze je snadno měnit a mají zlepšenou dobu cirkulace. Anorganické nanočástice také získávají na popularitě jako přenašeči pro stroje založené na CRISPR díky jejich schopnosti být modifikovány a jejich účinnosti jako nosiče pro nukleové kyseliny a malé molekuly. Další bioinspirovaní transportní přenašeči, jako jsou exozomy, lipozomální systémy pro dodávání léků, nosiče protilátek/proteinů, částice podobné virům, jako jsou bakteriofágy a nanoboti, prokázaly svůj potenciál, ale zůstali do značné míry nedostatečně využívány v oblasti dodávání genomového editoru.

Požadavky na řešení

Řešení musí představovat vysoce účinný a programovatelný doručovací systém pro doručení techniky pro editaci genomu, který může být zaměřen na konkrétní tkáně (buňky, typy a/nebo orgány). Řešení musí být možné naprogramovat tak, aby bylo možné doručit je alespoň do tří různých a odlišných buněk, typů tkání a/nebo orgánů, a to s doručovací a editační schopností, která je přinejmenším stejně účinná jako současný stav techniky. Optimální řešení by mělo být jednoduché na výrobu, levné, škálovatelné a s přiměřeným bezpečnostním profilem. Řešení, která navrhují viry a virům podobné systémy nebo částice, musí vycházet z této oblasti a splňovat kritéria prokazující úplné pochopení toho, jak lze doručovací systém upravit tak, aby byl programovatelný a mohl být zaměřen na různé tkáňové cíle (buňky, typy a/nebo orgány). Řešení bude hodnoceno podle toho, jak dobře splňuje kritéria.

Programovatelná řešení, která jsou zaměřena pouze na cíle v centrální nervové soustavě (CNS), by měla být předložena v rámci cílové oblasti 2. Řešení, která splňují požadavky pro cílovou oblast 2, ale jsou programovatelná i na jiný než mozkový orgán, mohou být předložena k posouzení v obou cílových oblastech, avšak jeden tým a/nebo subjekt s jedním řešením, které splňuje požadavky obou cílových oblastí, může získat pouze jednu cenu.Tým a/nebo subjekt může být způsobilý pro více cen za více řešení předložených pro jednu nebo obě cílové oblasti, pokud jsou tato řešení kvalitativně odlišná.

Aby byla řešení v této výzvě vysoce konkurenceschopná, musí:

Řešení by mělo:

Dodatečně, řešení by mohlo:

Krevní mozková bariéra (BBB) se skládá z endoteliálních buněk v mozkové vaskulatuře a také ze specializovaných gliových buněk (astrocytů), které obklopují krevní cévy v mozku. BBB zabraňuje pronikání nežádoucích látek do extracelulární tekutiny centrálního nervového systému. Vzhledem k zásadní důležitosti mozkových funkcí je nezbytné, aby byl příliv a odtok biologických látek pečlivě kontrolován pro správné fungování centrálního nervového systému. Jedním z praktických důsledků BBB je, že také blokuje příjem mnoha léčiv, včetně proteinů a nukleových kyselin. To brání rozvoji léčby nemocí souvisejících s mozkem. Jako taková by účinná technologie pro přepravu strojů pro úpravu genomu přes krevní mozkovou bariéru do podstatné části klinicky relevantních typů mozkových buněk měla široké důsledky pro léčbu mnoha neurogenetických onemocnění.

Požadavky na řešení

Řešení druhé cílové oblasti musí být vysoce efektivní, nevirový přenosní systém, který je schopný prostoupit krevní mozkovou bariéru a doručit stroje k úpravě genomu do podstatného množství klinicky relevantních typů buněk v mozku.

Aby byla řešení v této výzvě vysoce konkurenceschopná, musí:

Řešení musí také splňovat následující: